近日，基础医学院马春红教授团队在Molecular Therapy（中科院一区，IF=11.454）在线发表题为" Spatial distribution and functional analysis define the action pathway of Tim-3/Tim-3 ligands in tumor development"的研究论文。山东大学基础医学院博士研究生王体潇、山东大学高等医学研究院张洁为本论文共同第一作者，山东大学马春红教授、梁晓红教授为该论文共同通讯作者。山东大学为第一作者和唯一通讯作者单位。

肿瘤微环境（Tumor microenvironment, TME）中免疫细胞间及免疫细胞与其他细胞间的空间互作在很大程度上决定了抗肿瘤免疫应答强度，与肿瘤进展和临床预后密切相关。Tim-3是目前已知的免疫检查点分子，表达于多种免疫细胞，通过与不同的Tim-3配体（Tim-3L）相互作用发挥多样的免疫调节功能，已成为肿瘤免疫治疗的重要靶点。然而，目前对于Tim-3/Tim-3L互作介导的细胞社会学网络及其对肿瘤进展的影响尚不明确。本研究利用多色免疫荧光染色分析了TME中Tim-3/Tim-3L的空间分布特征，发现Tim-3高表达于多种肿瘤浸润淋巴细胞，且肿瘤实质区中Tim-3⁺CD4⁺细胞的比例与患者生存率显著负相关；Tim-3L在肿瘤组织中的表达显著升高，与Tim-3水平显著正相关，且Tim-3L⁺细胞临近的CD4 T细胞表达更高水平的Tim-3。动物实验和临床标本检测进一步证实，CD4 T细胞在Tim-3抗体介导的抗肿瘤效应中发挥关键作用，并参与Tim-3阻断对肿瘤相关CD8 T和NK细胞功能的促进作用。该研究从全新的空间角度描绘了Tim-3/Tim-3L介导的肿瘤免疫微环境互作网络，揭示了CD4 T细胞在其调控肿瘤进程中的关键性作用，为优化靶向Tim-3的肿瘤免疫治疗策略提供了新思路。

马春红教授团队长期从事肿瘤免疫微环境研究，围绕重要免疫检查点分子Tim-3介导的免疫调控机制开展了系列研究，发现了Tim-3通过抑制CD8⁺T细胞、经典/肝脏居留NK细胞的功能、介导肿瘤相关巨噬细胞的替代激活，促进HBV感染慢性化和HCC发生发展。研究成果相继发表在J HEPATOL，GUT和CANCER RES等国际期刊。上述研究得到国家自然科学基金重点项目、面上项目及泰山攀登计划等项目资助。

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2021.11.015