近日，山东大学第二医院胃肠外科丁印鲁/朱建团队在肿瘤学期刊Oncogene杂志（影响因子9.867分；中科院一区）发表“OTUB1 suppresses Hippo signaling via modulating YAP protein in gastric cancer”研究，揭示了OTUB1作为去泛素化酶可以选择性的抑制YAP蛋白的K48偶联的多泛素化过程并促进胃癌的进展。

本研究由山大二院胃肠外科团队、新乡医学院庄婷教授团队协同完成。新乡医学院讲师闫诚、杨会洁，齐鲁医院副主任医师苏鹏为本研究的第一作者。山大二院胃肠外科教授丁印鲁、研究员朱建、主任医师董淑晓，庄婷为通讯作者。

Hippo通路最初在果蝇中证实其对于组织生长和器官发育发挥关键作用。经典的Hippo通路中，MST1/2和LATS1/2通过激酶级联反应磷酸化调控YAP从而抑制YAP入核发挥转录激活的作用。但是在MST-LATS轴不活化的时候，YAP可以进入细胞核与TEAD发生相互作用促进组织的再生。Hippo通路作为一个自身抑制性通路其上游的磷酸激酶系统可以促进YAP蛋白的磷酸化和降解。但有趣的是，我们发现在诸多肿瘤中Hippo通路系统的“刹车”系统依然正常而Hippo/YAP轴依然表现为高度的活化，因此研究者猜测其他的蛋白翻译后修饰可能在这个过程中发挥了重要的作用。

人类的泛素化和去泛素化系统对于蛋白的翻译后调控发挥着微妙的平衡作用。人类已知的去泛素化酶大约有100种左右，我们使用去泛素化酶库对调控Hippo通路的去泛素化酶进行了筛选发现OTUB1沉默可以显著抑制Hippo通路靶基因的表达。在TCGA数据库分析中，OTUB1的表达在胃癌样本中显著上调并且和胃癌差的预后相关。转录组学分析显示OTUB1的沉默可以显著抑制Hippo信号通路的活性。沉默OTUB1可以在体内和体外试验中抑制胃癌细胞的增殖、侵袭、迁移以及克隆形成。而OTUB1的过表达可以促进胃癌细胞的增殖和侵袭。

在进一步的分子机制的探讨中发现，OTUB1的沉默可以显著抑制YAP的蛋白水平以及Hippo靶基因的表达。而OTUB1的沉默同时抑制了YAP蛋白的半衰期以及YAP的去泛素化过程。通过进一步的分子生物学实验发现，OTUB1可以和YAP蛋白发生相互作用，促进YAP蛋白在包括K48的多个位点发挥去泛素化的作用进而稳定YAP蛋白的活性。本研究进一步揭示了Hippo通路的信号调控非磷酸化方式也扮演重要的作用。其中去泛素化酶OTUB1可以作为潜在的靶点抑制Hippo通路的活性，进而为Hippo通路驱动性胃癌提供了新的治疗策略和思路。

丁印鲁，教授，主任医师，医学博士，博士生导师，山东大学齐鲁医学名医，山东大学第二医院知名专家。山东省科技厅“丁印鲁青年科技人才创新团队”负责人。山东大学第二医院胃肠外科主任，减重与代谢外科中心主任，山东省老年医学会胃肠外科专业委员会主任委员、中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会快速康复外科学组副主任委员、山东省医学会数字医学分会外科学组副组长、中国抗癌协会胃癌专业委员会微创外科学组委员、中国抗癌协会肿瘤营养支持治疗分会外科学组委员、中国医师协会微创专业委员会外科单孔专委会委员。

朱建，胃肠外科研究员，山东省泰山学者青年专家，山东大学临床副教授，硕士研究生导师。担任山东省医学会普外科学分会委员、山东省老年医学会胃肠外科分会委员、济南市医学会结直肠肛门委员会委员。致力于消化道的恶性肿瘤的临床诊疗以及肿瘤的基础研究工作。担任Science Advance, Cancer Letter, Cell Death & Disease审稿人。发表论文14篇，其中一区文章7篇，代表性成果发表在Nature Communications; Developmental Cell; Oncogene等杂志上。承担国家自然科学基金联合基金项目；山东省自然科学基金面上项目；山东省泰山学者资助计划等课题累计到账经费190万元。研究方向：消化道肿瘤的分子机制研究、靶向药物研究、内分泌激素治疗，肿瘤高通量小分子抑制剂的筛选研究。

原文链接：https://doi.org/10.138/s41388-022-02507-3