近日，药学院张志岳教授团队在国际期刊Angewandte Chemie International Edition杂志上发表了题为“Tumor-Selective Activation of Toll-Like Receptor 7/8 Agonist Nano-Immunomodulator Generates Safe Anti-Tumor Immune Responses upon Systemic Administration”的研究性论文（中科院一区TOP），张志岳教授为独立通讯作者，博士研究生郝燕云为第一作者，药学院为第一作者单位和唯一通讯作者单位。

小分子TLR7/8激动剂作为一种有潜力的固有免疫调节剂，能够通过树突状细胞的激活途径增强细胞毒性T淋巴细胞的肿瘤内浸润。目前咪喹莫特（IMQ）已被FDA批准用于基底细胞癌的治疗，然而，静脉注射导致的系统性免疫相关毒副作用（如系统性免疫风暴）极大限制了其临床剂型的进一步开发和应用。如何将IMQ的调节作用限制在肿瘤部位而不影响正常组织仍然面临系列挑战。因此，迫切需要开发一种基于小分子TLR7/8激动剂的安全有效的系统给药新策略。

图1 TLR7/8激动剂掩蔽单体的合成和RAFT聚合技术路线

图2 TLR7/8激动剂纳米免疫调节剂的设计和体内精准递送

近日，山东大学药学院张志岳教授团队利用晶体结构分析，表明IMQ的C4位氨基是其发挥作用的关键活性位点，设计开发了一种巧妙的IMQ活性位点掩蔽策略（OFF），以期避免IMQ静脉注射后引发的免疫激活。该团队利用GSH敏感的Linker掩蔽IMQ的C4位氨基构建了一种IMQ掩蔽性单体分子HEDSMA-IMQ，并利用RAFT聚合法构建聚合物前药递送系统。在肿瘤环境中，IMQ的C4位氨基在肿瘤中能够通过1，6-消除反应得以暴露进而发挥其肿瘤特异性的免疫系统激活（ON）。原位乳腺癌小鼠经纳米免疫调节剂治疗后，观察到了肿瘤免疫微环境中细胞毒性T淋巴细胞的有效浸润，显著调动了肿瘤特定部位免疫系统的激活，同时在小鼠体内形成了免疫记忆以阻止肿瘤复发。该策略为安全递送免疫调节小分子提供了一种新思路。

近年来，张志岳教授团队在肿瘤的靶向递药、针对固有免疫激活用于肿瘤治疗等方面取得了一系列研究成果，先后开发了化疗-光热-免疫三合一的纳米精准递送体系（Adv. Healthc. Mater.2022, 11,e2102739）,酸敏感钙交联原位肿瘤疫苗（Adv. Healthc. Mater.2022, 11,e2102781），级联响应三嵌段聚合物递送载体（J Nanobiotechnology.2022.20,369）等新型小分子免疫激动剂药物递送系统。上述研究得到了齐鲁青年学者启动资金、国家自然科学基金委员会与欧盟委员会“中欧人才项目”、国家自然科学基金、山东省自然科学基金等科研项目的资助。

论文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202214992