近日，基础医学院高成江教授团队在Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.（美国科学院院刊）发表了题为“Listerin promotes cGAS protein degradation through ESCRT pathway to negatively regulate cGAS-mediated immune response”的研究论文。该研究发现Listerin通过调控cGAS介导的炎症反应影响TDP43相关肌萎缩侧索硬化症（ALS），并证明了靶向该通路在ALS中的治疗潜力。基础医学院博士研究生秦菲为本文第一作者，高成江教授、刘冰玉教授为本文通讯作者。山东大学为第一作者和独立通讯作者单位。

图1. (A) Listerin减轻肌萎缩侧索硬化症小鼠模型的动物实验设计示意图;(B-D) Listerin缓解ALS模型小鼠神经行为学症状；(E) Listerin抑制小鼠脑部炎症因子的产生；(F) Listerin减轻ALS模型小鼠脑部病理损伤。

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，其特征是大脑和脊髓中的神经元进行性退化，进而影响运动、交流、吞咽和呼吸功能，最终致死。该疾病目前没有特效治疗方法，因此开发有效的治疗方法需要更好地了解疾病发病和进展的潜在机制。cGAS是先天免疫系统中检测细胞质中病毒DNA或自身DNA的关键细胞内模式识别受体，早前的研究表明，TDP-43异常可能影响mtDNA的稳定性和完整性，导致mtDNA释放到细胞质中。这些泄漏的mtDNA可以激活cGAS并诱导ALS病理中的免疫反应和炎症，从而加剧神经炎症，加重ALS病理的进展。因此，抑制cGAS可能成为治疗ALS的潜在靶点。

本研究揭示了核糖体相关蛋白质量控制（ribosome-associated quality control，RQC）系统核心组分Listerin在ALS中的功能和相关机制。实验发现在TDP43诱导的ALS小鼠模型中，小胶质细胞特异性敲除Listerin可促进TDP43诱导的神经炎症，加重ALS小鼠的神经行为症状。在机制上，Listerin通过招募E3泛素连接酶TRIM27促进cGAS k63连接的多泛素化，随后通过ESCRT依赖途径促进cGAS蛋白的分选和降解，减轻了cGAS介导的神经炎症因子的产生。过表达Listerin可减轻ALS模型小鼠的神经炎症，改善ALS小鼠的神经行为症状，减缓ALS相关疾病进展。该研究揭示了Listerin作为神经退行性疾病的潜在治疗靶点，为未来开发新的治疗方法提供了有希望的途径。

高成江教授团队长期致力于天然免疫识别与活化的调控机制研究，相关研究成果发表在Nature Immunology，Immunity，Journal of Experimental Medicine，Cellular & Molecular Immunology, Nature Communications，Advanced Science，Cell Reports等杂志上。上述研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金项目、山东大学攀登计划创新群体项目、山东省自然科学基金项目等资助。

文章链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2308853120