近日，药学院栾玉霞教授团队在抗肿瘤免疫治疗研究中取得新进展，相关研究成果以“A checkpoint-regulatable immune niche created by injectable hydrogel for tumor therapy”为题，在线发表于Advanced Functional Materials杂志（中科院一区，IF=18.808）。山东大学药学院博士研究生李倩为第一作者，栾玉霞教授为唯一通讯作者，山东大学为独立通讯作者单位。

目前以程序性死亡配体1（PD-L1）为基础的治疗主要集中在局部肿瘤。然而，循环外泌体PD-L1具有抗PD-L1阻断剂的内在抗性，主导肿瘤转移，在全身免疫抑制中发挥关键作用。因此，免疫检查点治疗的疗效取决于同时减少肿瘤和循环外泌体PD-L1。鉴于此，山东大学栾玉霞教授团队首次报道了由可注射水凝胶产生的PD-L1检查点可调节免疫生态位用于重新编程肿瘤和循环外泌体的PD-L1。

团队设计了一种基于肿瘤膜囊泡的可注射水凝胶，具有同时重编程局部肿瘤和循环外泌体PD-L1的强大功能，以促进基于PD-L1的免疫检查点治疗。氧化海藻酸钠修饰的肿瘤膜囊泡（O-TMV）作为凝胶剂，与Ca²⁺通道抑制剂二甲基阿米洛利（DMA）和细胞周期蛋白依赖性激酶5（Cdk5）抑制剂Roscovitine在体内形成水凝胶（O-TMV@DR），作为抗原库以创建免疫生态位。由于O-TMV是来自于自体肿瘤的抗原，O-TMV@DR水凝胶可以充当抗原库，激活免疫反应并确保基于PD-L1的治疗生效。在水凝胶形成过程中，凝胶剂O-TMV在肿瘤环境中螯合Ca²⁺，DMA持续阻止Ca²⁺进入细胞内，二者协同减少胞浆内Ca²⁺浓度，抑制Ca²⁺依赖性的外泌体分泌，减少外泌体数量，从而降低循环外泌体PD-L1。Cdk5抑制剂不仅通过基因阻断效应下调肿瘤细胞PD-L1表达，而且能够降低外泌体上从亲本肿瘤细胞遗传的PD-L1表达，同时还减弱了干扰素-γ诱导的PD-L1适应性免疫耐受，从而实现肿瘤细胞和外泌体中PD-L1表达下调。综上，该工作实现了对肿瘤和循环外泌体PD-L1的全面重编程，提供了一种全新的癌症免疫治疗策略，揭示了O-TMV@DR水凝胶在癌症免疫治疗中的潜在应用。

该工作得到了国家自然科学基金面上项目以及国际(地区)合作与交流项目的支持。同时感谢药学院药物生物学共享平台与山东大学先进医学研究院提供的实验支持。

论文链接：https://doi.org/10.1002/adfm.202104630