近日，山东大学药学院姜新义教授团队与山东大学附属千佛山医院门同义教授团队合作在ACS Nano（ACS Nano, 2020 doi:10.1021/acsnano.9b07896）上发表一种可生物降解纳米三元复合物抗白色念珠菌感染的研究成果，该纳米三元复合物可以调控巨噬细胞的分化，并成功用于治疗免疫抑制小鼠模型上的系统性白色念珠菌感染。

白念珠菌作为一种高致死率的病原体，近年来在免疫抑制人群中的感染率逐渐增加，并逐步成为免疫抑制患者死亡的重要原因之一，而现在使用的针对白念珠菌药物如棘白菌素、多烯类、唑类等存在肝肾毒性较大及易产生耐药性等种种问题，研发新的抗白色念珠菌治疗策略成为迫切需求。巨噬细胞作为人体固有免疫的重要组成，是抗击外来各种病原体的第一道防线，通过识别、吞噬和抗原呈递等作用能够降低各种感染发生的可能性。通过调控巨噬细胞分化的免疫策略来抵抗系统性白色念珠菌感染，为对抗系统性白念珠菌感染提供了一条新思路。

为更好地调控巨噬细胞分型，使其向有利于抗白色念珠菌方向分化，山东大学药学院姜新义教授团队联合山东大学附属千佛山医院门同义教授团队开发了一种可生物降解的纳米复合物，将双功能甘露糖基化壳寡糖包裹在伊马替尼聚合物纳米粒子表面，制备出具有三重功能的甘露糖化纳米复合物：（1）伊马替尼阻断STAT6磷酸化途径减少M2巨噬细胞数量（2）壳寡糖介导TLR-4通路激活促进巨噬细胞向M1表型再分化（3）甘露糖修饰增强巨噬细胞靶向性。经过系统试验证实该纳米粒呈弱正电性，粒径均匀，能够高选择性地被巨噬细胞摄取。

该团队分别在细胞水平和动物水平评价该甘露糖化纳米复合物对巨噬细胞的调节作用和抗白念珠菌的作用。结果显示，甘露糖化纳米复合物能够有效提高巨噬细胞表面M1型受体CD80比例，降低M2型受体CD206比例，同时增加TNF-α、IL-6以及iNOS的表达，减少抑制性炎症因子Arg-1表达，并在体外试验中有效提高巨噬细胞吞噬白色念珠菌的能力。给予模型小鼠药物治疗后，可显著降低小鼠脾脏白色念珠菌载量，提高感染小鼠脾脏中M1型巨噬细胞比例，延长系统性白念珠菌感染小鼠的中位生存时间。所合成的纳米复合物可以利用巨噬细胞再分化的调节途径来指导杀菌巨噬细胞的原位重塑，从而提高机体抗白色念珠菌感染的能力。该研究成果为治疗病原微生物感染提供新的免疫调控研究思路。

药学院研究生高琼琼、张晶为该论文共同第一作者。该工作得到了山东省重点研发计划（重大科技创新项目）、山东大学青年交叉学科创新研究团体基金、国家自然科学基金、国家重大新药创新项目、山东省自然科学基金等项目的资助。

文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.9b07896