近期，山东大学药学院方浩教授课题组在国际药物化学领域顶级期刊《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry）发表了题为“Discovery of Peptide Boronate Derivatives as Histone Deacetylase and Proteasome Dual Inhibitors for Overcoming Bortezomib Resistance of Multiple Myeloma”的研究成果。

硼替佐米是临床治疗多发性骨髓的常用靶向药物，但该药初期显效后易产生耐药和肿瘤复发的实际问题。相关分子机制的研究表明，其耐药性发生与肿瘤细胞组蛋白去乙酰化修饰密切相关。方浩教授团队在此基础上应用药物设计学原理，设计同时阻断组蛋白去乙酰化修饰和硼替佐米原有靶标的一系列新分子实体结构。生物活性研究发现，最有效的目标结构ZY-2不仅对多种多发性骨髓瘤细胞系表现出良好的抗增殖活性，而且还对硼替佐米耐药的多发性骨髓瘤细胞株KM3/BTZ表现出优异的抗增殖活性。其中对耐药株的活性不仅远低于硼替佐米，还低于传统的硼替佐米与HDAC抑制剂联合用药效果。上述研究结果不仅证实了研发HDAC/蛋白酶体双靶标抑制剂的合理性和可行性，而且为后续开展新型抗多发性骨髓瘤候选药物的研发奠定了基础。

山东大学药学院药物化学研究所博士研究生周易为该论文的第一作者，山东大学药学院药物化学研究所方浩教授为该论文的通讯作者。该研究得到国家自然科学基金和山东省自然科学基金的支持。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.9b02161