近日，山东大学基础医学院马春红教授在Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology（中科院一区，IF 5-Year=9.7）上发表了以“cccDNA surrogate MC-HBV-based screen identifies cohesin complex as a novel HBV restriction factor”为题的研究成果。山东大学基础医学院武专昌副研究员为该论文第一作者，马春红教授为该论文通讯作者，山东大学为该论文的第一作者单位和通讯作者单位。

乙肝病毒(HBV)持续性感染是导致肝硬化和肝癌等终末期肝病的重要诱发因素。HBV感染肝细胞后，其共价闭合环状DNA（cccDNA）基因组在细胞核内结合宿主和病毒蛋白形成微染色体，作为病毒转录的唯一模板在细胞中长期稳定存在，是HBV持续性感染和难以完全治愈的根本原因。因此，深入研究参与cccDNA相关生物活动的关键宿主因子及功能调节机制具有重要意义，也是HBV研究领域的重点和难点。

为探寻阻断HBV复制的潜在新靶点，该研究首先构建了体外高度模拟cccDNA并能驱动HBV高水平复制的微环DNA模型（MC-HBV），并通过生物素标记/Pull-down/质谱分析建立了cccDNA-肝细胞互作蛋白筛选模型，初步绘制了cccDNA结合宿主因子的蛋白网络。进一步通过不同HBV复制模型和多种技术手段，首次鉴定了调控染色体分离的关键复合体cohesin（SMC1/SMC3）是HBV复制的新型宿主限制因子。机制上，转录因子CTCF招募SMC3、loader NIPBL/MAU2辅助形成cohesin复合体，并装载到cccDNA，导致cccDNA的压缩，从而限制PolII复合体募集和cccDNA的转录活性。另一方面，病毒蛋白HBx转录抑制SMC3表达，从而逃逸cohesin复合体介导的抗HBV复制的作用，维持HBV cccDNA的持续性转录。本研究建立了HBV cccDNA与肝细胞互作研究的新模型，并发现了HBV的新型宿主限制因子cohesin/CTCF复合体，为HBV的临床治疗提供了新的药物靶点和理论基础。

马春红教授团队长期致力于免疫与HBV相关肝脏疾病的研究，系统探索HBV、代谢等环境因素诱发肝脏炎症及其恶性转化机制，相关研究成果相继发表在Adv Sci、J Exp Med、GUT、J HEPATOL、Cancer Res、Cell Mol Immunol、Mol Ther等国际权威杂志上。该研究工作得到了国家自然科学基金重点项目、国家重点研发计划、山东省自然科学基金重大项目、山东省泰山学者攀登计划等项目的资助。

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2022.08.002