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李刚教授团队发表首个脑胶质瘤术中分子病理整合诊断研究报告
2023-01-29 16:38 薛皓  山大视点   (点击: )

近日,山东大学齐鲁医院神经外科李刚教授团队在国际知名学术期刊Neurosurgery上,在线发表了题为“Application of Intraoperative Rapid Molecular Diagnosis in Precision Surgery for Glioma: Mimic the World Health Organization CNS5 Integrated Diagnosis”的研究成果。该项研究全部在齐鲁医院神经外科、病理科实施完成。齐鲁医院为本文第一单位,齐鲁医院李刚教授、病理科韩博教授为共同通讯作者,齐鲁医院神经外科薛皓教授、韩哲博士为共同第一作者。

该研究主要基于WHO第5版分类标准(WHOCNS5解读),提出胶质瘤术中整合诊断的概念,同时应用自主研发的床旁基因检测(POCT)仪,实现术中快速分子诊断,进一步在胶质瘤手术中进行前瞻性应用,探讨其对胶质瘤精准治疗的积极意义。

随着WHO-CNS5的发布,组织病理诊断和分子病理诊断相结合的诊断模式已成为胶质瘤整合诊断的标准化流程。其中IDH突变、TERT启动子突变、1p19q共缺失等已成为胶质瘤整合诊断和最终分级重要的参考指标。由于技术层面的局限性,无法在术中实现有效的整合诊断,这也影响了胶质瘤手术中决策的制定,因此若能够在术中及时有效地判断胶质瘤的分类和分级,对手术策略的优化具有很强的积极意义。李刚教授团队在前期研究的基础上,将实时荧光PCR技术和全自动核酸检测分析系统(AIGS)相结合,针对胶质瘤中关键分子靶点IDH和TERTp,设计出可在手术室床旁进行应用的基因检测系统,并成功实现临床转化,这也是国内目前已知的首个可进行多基因、多通道的术中床旁快速分子诊断的产品。本研究前期获得了105例患者的肿瘤样本,以二代测序结果作为对照,进行了该技术诊断准确性的验证,结果显示准确率高达100%。

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AIGS-实时荧光PCR检测准确性

随后,为了阐明术中快速分子诊断的实际意义,李刚教授团队将AIGS-实时荧光PCR技术在手术中进行了前瞻性应用。研究结果表明,该技术可成功应用于胶质瘤手术中,并快捷高效地提供分子诊断信息,因此对于术中诊断为IDH突变型(或TERTp突变型)的胶质瘤患者,创新性地提出“5点取样法”确定肿瘤“分子边界”,并对阳性区域再次进行手术清扫,直至转阴。结果也在术中和术后MRI上得到验证,这对于手术策略的优化具有重要意义,且在一定程度上实现了肿瘤分子层面的精准切除。

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“5点取样法”确定肿瘤“分子边界”

李刚教授团队在日常诊疗过程中发现,术中快速组织病理诊断由于“时间紧、任务重”,常常在一些高度分化的低级别胶质瘤的诊断中无法与胶质增生进行准确区分,而模糊的诊断结果也无形中增大了手术的风险。鉴于此问题,齐鲁医院神经外科与病理科进行深度合作,将术中快速分子病理结果与术中快速组织病理结果相结合,并首次提出术中整合诊断一般流程,研究发现二者的时间匹配度良好,且有6例术中诊断为“胶质增生不除外胶质瘤”的样本,在提供了IDH突变的分子特征信息后,重新进行了术中诊断,并给出“低级别胶质瘤”的诊断结果,使得胶质瘤最终的诊断准确率提高了16.2%。因此,2组病理医生的对比实验表明,在一定程度上,术中快速分子诊断技术的应用能够提高病理医生进行术中组织病理诊断的准确性,而二者结合使得术中即可得到较为精准的整合诊断结果,从而明确肿瘤性质、调整手术策略。

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术中应用的可行性验证

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术中整合诊断一般流程和结果判读

该研究首次将脑胶质瘤术中分子诊断技术进行临床转化,基于PCR技术的POCT仪使得特定基因突变检测的准确率高达100%,且可进一步区分IDH1、TERTp等基因的突变亚型(相关产品已获得国家专利),并且可根据临床需求设计不同的引物,从而实现任意基因突变的检测。

该研究中首次提出术中整合诊断一般流程,在新的诊断和分类背景下进一步阐明了术中快速分子诊断的临床意义,不仅能够协助病理医生进行更加精准的组织病理诊断,同时其提供的阳性突变信息对于肿瘤边界的判断具有重要作用。今后,随着药物研发和载药技术的不断发展使得术中瘤腔靶向用药成为可能,而此时术中分子诊断技术所提供的基因突变信息则成为必不可少的环节。

相关链接:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36607719/

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