近日，山东大学基础医学院马春红教授、李春阳副教授和华中科技大学同济医学院附属同济医院王桂华教授作为共同通讯作者在Advanced Science（中科院一区TOP/JCR Q1，5年IF=16.7）上发表题为“Urolithin A hijacks ERK1/2-ULK1 cascade to improve CD8⁺T cell fitness for antitumor immunity”的研究论文。山东大学基础医学院博士研究生马帅雅、华中科技大学同济医学院附属同济医院博士研究生吴齐、广东医科大学附属医院临床研究中心吴文贤老师为论文共同第一作者。

作为肿瘤免疫治疗的关键细胞，CD8⁺T细胞的功能和持续性与肿瘤免疫治疗疗效密切相关。小分子介导的免疫调控与干预已成为研究热点，将为开发原创性的基于小分子的免疫诊疗技术提供支撑，对于提高免疫治疗效果具有重要意义。在前期的研究中，马春红课题组利用虚拟结合功能筛选的方式从化合物库中鉴定到小分子化合物ML-T7（Sci Transl Med 2023）和MTX-3937（J Hepatol 2024），实现了CD8⁺T细胞和NK细胞的抗肿瘤功能增效。新发表的该项研究发现天然小分子化合物尿石素A（UA）直接结合ERK1/2激酶并促进其活化，进而激活ULK1介导的自噬，并增强了CD8⁺T细胞和CAR T细胞的抗肿瘤免疫功能。

UA是存在于石榴、坚果和一些浆果中所含的鞣花酸和鞣花单宁经肠道微生物代谢后产生的一种天然化合物。团队利用基于T细胞活化的活性报告基因筛选系统，从一系列菌群代谢物中筛选到了UA，发现UA可以增强CD8⁺T细胞活化，并显著增强CD8⁺T细胞和CAR T的体内持续能力和抗肿瘤效果。在机制上，团队鉴定到了UA增强CD8⁺T细胞功能的关键靶蛋白ERK1/2并阐明了机制；UA通过ERK1/2-ULK1轴启动自噬，从而调控CD8⁺T细胞的ROS水平和代谢适应性，增强CD8⁺T细胞和CAR T细胞的持续能力和抗肿瘤功能。此外，在多种肿瘤模型中发现口服UA可以通过增强CD8⁺T细胞功能促进小鼠抗肿瘤免疫应答，并且具有较好的生物安全性。因此，UA是非常具有进一步开发前景的肿瘤免疫治疗的肠道菌群代谢物。该成果于2021年申请国家发明专利，目前已获授权，为肿瘤免疫治疗提供了新的治疗策略。

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）王红艳研究员，成都电子科技大学张坤教授，山东大学基础医学院梁晓红教授、高立芬教授、魏健研究员、武专昌副研究员、岳学田教授为该研究作出重要贡献。该研究受国家重点研发计划、国家自然科学基金、山东省泰山学者攀登计划、中国科协青年人才托举工程、中国博士后创新人才计划、高等医学研究院前沿学科发展基金、山东大学青年学者未来计划等项目的资助，并得到山东大学转化医学共享平台的大力支持和帮助。

马春红教授团队长期致力于肝脏免疫微环境调控和干预策略研究，系统探索HBV、代谢等环境因素诱发肝脏炎症及其恶性转化机制，为肿瘤免疫治疗提供了潜在靶点和新思路。相关成果相继发表在Sci Transl Med、J Hepatol、Nat Commun、J Exp Med、Gastroenterology、Gut、Hepatology、Adv Sci、Cancer Res、Cell Death Differ、Mol Ther、Cell Mol Immunol、Signal Transduct Target Ther、Cell Reports和J Am Chem Soc等期刊。