近日，药学院、国家糖工程技术研究中心生举正教授通过代谢工程和蛋白质工程的结合，开发了一种基于微生物系统的抗凝血肝素多糖合成策略，为动物源肝素类药物产业升级提供了新的策略。该成果以Biosynthetic Production of Anticoagulant Heparin Polysaccharides Through Metabolic and Sulfotransferases Engineering Strategies为题在《自然通讯》（Nature Communications）上发表，药学院博士研究生邓建群为论文第一作者，生举正教授为通讯作者，山东大学为第一作者和第一通讯单位。

肝素类药物作为抗凝血和抗血栓治疗“战略”药物已经有50余年的临床使用历史，但目前肝素类药物原料的生产主要依靠动物组织提取，来源受限且质量不稳定。建立安全高效的生物工程肝素合成体系是未来该类药物产业升级的发展趋势，已成为相关领域的国际竞争焦点。生举正教授团队通过代谢策略和酶工程策略，突破了微生物合成N位点硫酸化肝素前体及人源硫酸基转移酶在大肠杆菌中高效适配表达的挑战。首先，本研究通过代谢策略将非天然单糖高效引入工程大肠杆菌荚膜多糖，发酵制备肝素多糖衍生物，从而突破了糖链N位点硫酸化这一关键瓶颈问题；同时，利用PROSS-Focused Rational Iterative Site-specific Mutagenesis (FRISM)平台，设计并定制了高活性、高稳定的人源硫酸转移酶突变体，显著提高经大肠杆菌重组所表达工具酶在多酶级联体系中的适配性；随后，通过多酶级联反应实现活性生物工程肝素多糖的高效制备，并对其结构和抗凝血活性进行了系统分析。工程肝素多糖表现出较高的硫酸化水平，高抗FXa活性和较低的出血风险，具有与依诺肝素等低分子量肝素临床药物相当的药理活性。

生举正教授长期聚焦非动物源抗凝血肝素多糖和抗血栓类肝素寡糖的研究，基于其在生物合成体系、活性分子设计及药物开发等方面的研究基础，牵头承担“十四五”国家重点研发计划项目，支撑国家战略，正与行业龙头企业共同推动非动物源肝素产业化应用及新一代抗凝血药物开发。