6月21日，山东大学孙金鹏教授团队联合天津医科大学朱毅、艾玎教授团队在Nature Metabolism发表了研究论文“The sphingosine-1-phosphate receptor 1 mediates the atheroprotective effect of eicosapentaenoic acid”。该研究发现鱼油代谢产物17,18-EEQ激活S1PR1-Gq信号通路介导EPA抑制内皮激活和动脉粥样硬化保护作用，为动脉粥样硬化的防治提供了新的思路及策略。
天津医科大学基础医学院周婷、山东大学高等医学研究院博士后程杰为文章的共同第一作者。朱毅教授、艾玎教授、孙金鹏教授为该文章的通讯作者。
ω-3多不饱和脂肪酸，尤其是EPA和DHA，因其强大的心血管保护作用而受到广泛的关注。大型流行病学研究表明，鱼油的摄入可减少心血管终点事件的发生，但临床试验的结果仍然存在一定的争议。而导致临床试验结果的不一致性，很可能是由于研究中使用的EPA/DHA的数量和浓度不同，使得它们产生代谢产物的水平存在差异，这些代谢产物能否被特定的受体识别并在心血管保护作用的中发挥作用亟待探究。
在这项研究中，研究人员首先明确了17,18-EEQ能够低于EPA 100倍的剂量抑制湍流或TNF-α诱导的内皮激活。随后通过siRNA文库筛选，放射性配体竞争结合实验鉴定出S1PR1作为17,18-EEQ的受体介导其抗炎作用。17,18-EEQ通过S1PR1偏向性激动Gq信号，增加细胞内Ca2+浓度，促使eNOS转化为激活状态，促进NO释放从而抑制VCAM-1表达。
此外，研究人员利用分子动力学模拟以及药理学检测手段，诠释了17,18-EEQ诱导S1PR1的构象变化以及相互作用的结合模式，并发现S1PR1 K34Nter是二者之间的潜在结合位点。向S1PR1敲减的内皮细胞分别感染S1PR1野生型、S1PR1 Lys34突变腺病毒，发现只有过表达野生型S1PR1能够恢复S1PR1敲低所阻断的17,18-EEQ诱导的Gq信号激活和抗炎作用。研究人员还发现17,18-EEQ可抑制S1PR1flox小鼠结扎动脉内膜处的斑块面积，而内皮细胞特异性敲除S1PR1小鼠则阻断了17,18-EEQ的保护作用。
该研究从代谢产物的角度解释了ω-3多不饱和脂肪酸心血管保护作用的争议性，首次鉴定出S1PR1作为17,18-EEQ的受体参与其心血管益处，并强调了S1PR1在体内介导EPA的抗炎和动脉粥样硬化保护作用中的重要性，为理解17,18-EEQ的血管内皮保护作用机制提供了新视角以及靶向S1PR1-Gq改善动脉粥样硬化提供新的思路。
在本项工作中，团队进一步发现同一受体可能存在不同偏好性途径的内源性配体，比如S1PR1有两种内源性配体，鞘氨醇1-磷酸（S1P）是细胞质膜上的鞘磷脂代谢物，通过激活S1PR1-Gi信号通路促进多发性硬化症（MS，multiple sclerosis），而鱼油代谢产物17,18-EEQ激活S1PR1-Gq信号通路介导EPA抑制内皮激活和动脉粥样硬化保护作用。
该项研究得到国家重点研发计划基金、国家自然科学基金和北京市自然科学基金的支持。
孙金鹏教授课题组长期聚焦于微环境药理学，系统性地研究了膜受体感知微环境并调控生理功能的机制，尤其是在内源性配体鉴定方面积累了丰富的经验，包括和于晓教授一起发现了胰岛β细胞上嗅觉受体Olfr109，阐明其内源性配体胰岛素肽insB:9-23(Cell Metab.2022; 34: 240-255)；发现了GPR97的内源性配体糖皮质激素(Nature. 2021; 589: 620-626)，GPR126的内源性配体孕酮和17羟基孕酮， GPR64内源性配体DHEA等(Proc Natl Acad Sci U S A. 2022; 119: e2117004119,Nat Chem Biol. 2022; 18: 1196-1203)。孙金鹏教授以通讯作者在Nature (x8)，Science (封面)，Cell (x2)，Cell Metab，Nature Metab (x2)，Nat Chem Biol (x3)，PNAS (x5)，Nat Commu (x6)等杂志发表90余篇。
