近日，山东大学齐鲁医院神经内科焉传祝教授团队在多个高水平国际期刊发表神经系统罕见病相关研究结果，报道了皮肌炎(DM)、肌肉节律性收缩(myorhythmia)、遗传性视神经萎缩叠加综合征(ADOA+)、肌萎缩侧索硬化(ALS)等神经系统罕见病的最新研究进展。

一、张国勇/焉传祝/戴廷军发现蛋白激酶R在皮肌炎中的致病新机制

近日，“Protein kinase R is highly expressed in dermatomyositis and promotes interferon beta induced muscle damage”于Annals of the Rheumatic Diseases在线发表，该研究首次揭示了蛋白激酶R(PKR)在皮肌炎(DM)肌肉组织中的高表达，进一步通过体外实验发现，抑制PKR的表达可有效减轻IFN-β诱导的肌肉损伤，包括细胞焦亡、坏死性凋亡、萎缩以及黏性抗病毒蛋白A(MxA)和主要组织相容性复合体I (MHC-I)的过表达。研究提示PKR有望成为DM一个非常有前景的治疗靶点。PKR抑制剂(如盐酸小檗碱)有望在DM中发挥治疗作用。焉传祝教授、戴廷军教授为本文的共同通讯作者，神经内科博士研究生张国勇为本文第一作者。

Annals of the Rheumatic Diseases(最新影响因子为20.3)是British Medical Journal（BMJ）的子刊和欧洲抗风湿病联盟(European League Against Rheumatism, EULAR)的官方杂志，为风湿病领域的顶级期刊。

二、赵冰/赵翠萍/赵玉英首次报道自身抗体相关的肌肉节律性肌肉收缩罕见病例

团队在JAMANeurology(JCR 1区，IF=20.4)上，发表了题为“Steroid-Responsive Myorhythmia in Pectoralis Muscles”的病例研究报道。该病例为74岁男性，因“胸大肌不自主地节律性收缩6个月”来院就诊，之前患者曾辗转多家医院，完善过颅脑、颈胸髓磁共振、脑电图、腰穿、肿瘤筛查等多项检查，并尝试过卡马西平、加巴喷丁、氯硝西泮、托吡酯等多种药物，效果均不佳。团队通过临床观察、肌电图和肌骨超声的进一步研究和论证，考虑患者的症状为myorhythmia(肌肉节律性收缩)，本病常与中枢神经系统中的“格莫式三角”病变有关，病因不明，免疫因素参与其中。于是为患者筛查扩大抗体谱的自身免疫性脑炎抗体，最终发现患者血清中抗Tr抗体阳性。Tr抗原大部分表达于小脑浦肯野纤维，推测该抗体可能与患者的症状有关，故为患者进行了激素冲击治疗，治疗后患者的症状明显改善。这使得神经内科的临床医生对于该症状的识别、诊断和鉴别诊断、其背后的病理生理机制以及可能存在的病因都有了全新的认识。齐鲁医院青岛院区神经内科赵冰为第一作者，齐鲁医院青岛院区赵翠萍，齐鲁医院赵玉英为共同通讯作者。

三、林岩/焉传祝/刘付臣/赵玉英报道DRP1基因突变致视神经萎缩的新机制

团队在JCI insight(JCR 1区， IF=7.5)发表关于常染色体显性视神经萎缩叠加综合征(Autosomal Dominant Optic Atrophy plus，ADOA+)的研究结果。该病是一种以视神经萎缩为主要特征，并伴有多种神经退行性症状的疾病，约90%的ADOA+病例与OPA1基因突变有关，目前缺乏有效的治疗方法。团队通过研究患者来源的皮肤成纤维细胞和 OPA1 基因下调的HEK293T细胞系，首次对OPA1基因 c.1780T>C变异在ADOA+中的致病性进行了验证，同时进一步研究发现，OPA1缺陷会导致线粒体破碎并使DRP1表达上调，使线粒体稳态失衡、自噬增强、线粒体功能障碍，最终促成ADOA+的表型。由此得到启发，该团队创新性地使用DRP1抑制剂Mdivi-1来进行该病治疗方面的探索，发现Mdivi-1可以有效抑制DRP1蛋白的磷酸化、减少线粒体破碎及过度自噬，从而为ADOA+的临床干预开辟了新的治疗靶点。神经内科博士后林岩为本论文第一作者，焉传祝教授、刘付臣研究员、赵玉英主任医师为本文共同通讯作者。

四、戴廷军/娄建伟/林鹏飞/刘双武报道肌萎缩侧索硬化患者大脑脉络丛及血脑屏障损害

团队在血脑屏障领域顶级期刊Fluids and barriers of the CNS(国际血脑屏障学会、国际脑积水与脑脊液疾病学会官方杂志，JCR 1区，IF=7.5)发表题为“Choroid plexus enlargement in amyotrophic lateral sclerosis patients and its correlation with clinical disability and blood-CSF barrier permeability”的研究报道。肌萎缩侧索硬化(ALS)是一种致死性的神经系统变性疾病，发病机制未明。本研究通过先进的磁共振成像技术，首次发现ALS患者存在显著的大脑脉络丛扩张，且脉络丛体积与血脑屏障通透性指数密切相关，提示脑室脉络丛结构可能是ALS患者重要的治疗靶点。该结果进一步拓展了对脑室脉络丛结构与神经变性疾病之间关系的理解。神经内科戴廷军、娄建伟为共同第一作者，林鹏飞、刘双武为共同通讯作者。

山东大学齐鲁医院神经内科焉传祝教授带领的神经系统罕见病团队长期致力于神经系统罕见病的临床与基础研究，坚持以临床问题为导向，提出科学问题并进行相关的基础及临床研究，对包括脂质沉积性肌病、线粒体脑肌病、糖原累积病、炎症性肌病、肌营养不良、钴胺素代谢缺陷、晚发型脑白质营养不良及肌萎缩侧索硬化等多种神经系统罕见病的临床特点、病理生理机制及治疗靶点方面进行了系统、深入的探索，提高了医院疑难罕见疾病的诊疗水平，为神经系统疑难罕见疾病的早期诊断和精准治疗提供了科学支持。