近日，基础医学院教授初波、韩丽辉作为共同通讯作者在Nature Communications发表题为“S100P is a ferroptosis suppressor to facilitate hepatocellular carcinoma development by rewiring lipid metabolism”的研究论文。研究筛选出钙结合蛋白S100P是介导肝癌细胞抵抗铁死亡的关键分子，阐明了S100P介导肝癌细胞抵抗铁死亡的效应机制，为靶向铁死亡相关的肝癌治疗提供了新的靶点。山东大学基础医学院博士研究生杨敏、山东大学齐鲁医院博士后崔伟伟为本文共同第一作者，山东大学作为论文的第一作者单位和通讯作者单位。

肝癌是世界上恶性程度最高的肿瘤之一，其进展快速，预后效果不佳并且一经发现就已经是晚期，是危害人类健康的重大疾病。深入探究肝癌进展的机制，寻找新的治疗靶点是改善肝癌患者的生存预后的关键所在。铁死亡是2012年提出的以铁超载依赖的脂质过氧化物积累为主要特征的新型细胞死亡方式，研究证实铁死亡参与调控不同类型肿瘤的发生发展，并且部分耐药肿瘤和转移肿瘤展现出对铁死亡的敏感性，这提示靶向铁死亡疗法有望开创肿瘤治疗的领域。然而，肝癌细胞却展现了对铁死亡的抵抗作用，因此深入探究肝癌抵抗铁死亡的机制具有重要意义。

该项研究从细胞实验、动物模型以及临床标本多个层面明确了S100P介导肝癌细胞抵抗铁死亡的效应，实验结果显示S100P敲除的肝癌细胞对铁死亡诱导剂的敏感度增加，S100P过表达的小鼠肝癌生长变快，并且S100P过表达小鼠肝癌组织中铁死亡相关的标志物表达受到显著抑制。为探究S100P介导肝癌细胞抵抗铁死亡的机制，该研究通过脂质代谢组学检测发现，S100P敲除的细胞中多不饱和脂肪酸磷脂的含量增加。进一步的实验发现，S100P通过RAB5C促进乙酰辅酶A羧化酶ACC1在溶酶体中的定位，并促进P62与溶酶体中ACC1的结合进而介导ACC1在溶酶体中的选择性自噬降解。S100P通过负向调控ACC1介导肝癌细胞中脂质代谢重编程，抑制肝癌细胞铁死亡的发生，促进肝癌进展。临床标本检测以及数据分析发现，S100P高表达的患者预后不良并且对索拉菲尼治疗抵抗。综合以上结果提示S100P可以作为肝癌患者分子分型的新的生物标志物，为肝癌治疗提供新靶标。

该项研究得到国家重点研发计划基金、国家自然科学基金、山东省自然科学基金联合基金以及山东省泰山学者基金等项目资助。