7月16日，山东大学齐鲁第二医院郭海洋团队联合加拿大多伦多大学何厚胜、山东大学齐鲁医院韦钊，在Nature Genetics在线发表题为“Pioneer transcription factors direct tissue-specific cohesin chromatin entry and three-dimensional genome organization”的研究论文。该研究发现，先锋转录因子能够引导Cohesin加载因子NIPBL进入特定染色质区域，并通过决定DNA环挤压的起始位置，参与塑造组织特异性的三维基因组结构。山东大学为主要通讯作者单位；山东第一医科大学王淞，山东大学齐鲁第二医院张祥林、贾恬薇、王文正、刘晓雨为论文共同第一作者；山东大学齐鲁第二医院研究员郭海洋、加拿大多伦多大学教授何厚胜、山东大学齐鲁医院副主任技师韦钊为论文共同通讯作者。

基因组在细胞核内通过染色质环、拓扑关联结构域和染色质区室等多层次结构实现有序折叠。Cohesin复合物通过环挤压驱动这一过程，是三维基因组构建的核心分子机器。已有研究较为深入地揭示了Cohesin如何沿染色质移动，以及如何受到CTCF等边界因子的阻挡，但Cohesin最初从何处进入染色质、这些进入位点为何具有组织特异性，仍是该领域的重要问题。

研究团队系统比较了不同细胞类型中NIPBL、RAD21和CTCF的染色质结合图谱，发现CTCF和Cohesin相关位点相对保守，而NIPBL结合位点则具有显著的组织特异性。进一步分析表明，这些NIPBL位点富集FOXA1、ETS和bZIP等先锋转录因子的结合序列。以FOXA1为模型，研究团队证实FOXA1能够与NIPBL相互作用，并将其引导至特定染色质区域；快速降解FOXA1后，相应位点上的NIPBL结合显著下降。

研究进一步发现，不同先锋转录因子引导NIPBL进入染色质的位置不同，由此形成不同的环挤压和染色质互作模式。FOXA1主要将NIPBL定位于拓扑关联结构域内部，促进较为对称的双向环挤压和结构域内部染色质环形成；ETS1等因子则更倾向于将NIPBL引导至结构域边界附近，参与边界相关的方向性互作和染色质绝缘。功能实验表明，FOXA1缺失主要削弱结构域内部染色质环，而NIPBL缺失则同时影响内部互作和边界到边界的互作。

在前列腺癌模型中，研究团队发现，侵袭性前列腺癌中反复出现的FOXA1 R219S突变能够改变FOXA1的染色质结合偏好，并将FOXA1–NIPBL复合物重新分布至CTCF邻近的边界区域，从而形成更强的染色质绝缘，并重塑肿瘤相关转录程序。结果表明，肿瘤相关转录因子突变可以通过重新指定Cohesin的染色质进入位置，劫持正常的三维基因组构建机制。研究还发现，转录因子与NIPBL协同调控Cohesin加载的机制在酵母、果蝇、小鼠和人类中具有广泛保守性。在小鼠不同组织中，Foxa1–Nipbl共结合位点同样表现出明显的组织特异性，并与组织特异性基因表达密切相关。

郭海洋课题组聚焦肿瘤表观三维基因组和抗癌靶向药物开发。本次研究获得国家自然科学基金、国家重点研发计划、山东省自然科学基金、泰山学者工程等项目支持，提出了“先锋转录因子指导Cohesin染色质进入”的机制模型，将细胞类型特异性转录因子、NIPBL–Cohesin加载和三维基因组构建联系起来，为理解不同组织和细胞类型如何形成各自的基因组空间结构提供了新的理论框架，也为解析肿瘤中三维基因组异常重塑的起源提供了新的研究方向。