近日，基础医学院高成江教授团队在天然免疫调控领域取得新进展，在国际学术期刊Nature Communications（中科院一区，五年IF=13.611）发表了题为“USP18 positively regulates innate antiviral immunity by promoting K63-linked polyubiquitination of MAVS”的研究论文。山东大学基础医学院免疫学系高成江教授为通讯作者，青年教师郑义为共同通讯作者，山东大学基础医学院博士研究生侯金秀为第一作者，山东大学为第一作者单位和唯一通讯作者单位。本项研究得到易凡教授和马春红教授等的支持。

宿主细胞的模式识别受体(PRRs)能够识别病原体相关分子模式(PAMPs)，比如病毒的核酸作为PAMP可被PRRs识别，进而引发了抗病毒的I型干扰素天然免疫信号转导。定位于线粒体的MAVS作为宿主细胞识别病毒RNA核酸信号通路中的关键接头分子，其活化受到各种蛋白质翻译后修饰的精细的调控。其中，MAVS的泛素化修饰对其活化具有极其重要的作用。高成江教授团队前期发表在国际免疫学期刊Nature Immunology（2017, 18:214-224）上的研究表明，病毒感染刺激E3泛素连接酶TRIM31富集到线粒体上，直接促进MAVS的K63位泛素化修饰以及MAVS的聚集，从而激活下游抗病毒I型干扰素信号通路。TRIM31是目前唯一发现能够特异性调控MVAS K63位泛素化的E3泛素连接酶，但是TRIM31如何定位到线粒体上的机制尚不明确。

通过对定位在线粒体上的去泛素化酶筛选发现，去泛素化酶USP18特异性增强MAVS的泛素化修饰水平。进一步研究发现RNA病毒刺激引起USP18向线粒体富集，特异性的与MAVS相互作用，促进MAVS的K63位泛素化修饰和聚集，进而上调I型干扰素的表达和分泌；与此一致，USP18基因缺失的小鼠更易受到RNA病毒的感染。机制研究表明USP18作为一个接头分子，以不依赖于其酶活性的功能促进TRIM31向线粒体转位，增强TRIM31与MAVS的结合来促进其活化。这一研究揭示USP18是TRIM31转位到线粒体上的重要调控分子，再次证明TRIM31是RNA病毒感染激活宿主天然免疫的重要分子，需要精细的多层次调控。

高成江教授现担任《Molecular Immunology》杂志副主编、《Cellular and Molecular Immunology》杂志编委，山东省感染与免疫学重点实验室主任，长期致力于天然免疫信号转导的调控机制研究，研究成果发表在Nat Immunol、J Exp Med、Nat Commun、Plos Pathog等免疫学和病毒学的国际权威学术期刊。本研究得到国家自然科学基金重点项目和杰出青年基金，山东大学攀登计划创新团队等基金项目的大力支持。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-23219-4