4月29日，山东大学药学院展鹏教授/高升华副研究员，与合作者在国际顶尖学术期刊《细胞》在线发表题为“Differential inhibition of Morbillivirus and Henipavirus polymerases by ERDRP-0519 and structure-guided inhibitor optimization”的论文。该研究依托多学科交叉优势，以结构生物学为基础、药物化学为核心手段，系统解析小分子ERDRP-0519对副黏病毒聚合酶跨种属抑制机制，并通过精准分子迭代优化，创制出对高致病性尼帕病毒抑制活性显著提升的新一代候选分子，为重大新发传染病抗病毒药物研发提供关键支撑与全新策略。

中国科学院广州生物医药与健康研究院副研究员薛璐、博士研究生桂嘉诚，山东大学副研究员高升华，武汉国家生物安全实验室实验师高晓霄，广州医科大学博士研究生常添彩，中国科学院广州生物医药与健康研究院潘海内为论文的共同第一作者。中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员熊晓犁，山东大学药学院教授展鹏、研究员何俊，武汉病毒所研究员裴荣娟、广州国家实验室研究员陈新文为共同通讯作者。伊利诺伊大学芝加哥分校教授荣立军和乔治亚州立大学生物医学研究所教授Richard K. Plemper为该工作提供了重要指导和帮助；山东大学创新药物研究院院长刘新泳为本项目提供了大力支持。

副黏病毒目涵盖麻疹病毒、尼帕病毒及小反刍兽疫病毒等多种威胁人类与动物健康的病原体。其中，尼帕病毒因高致死率（40%-75%）、跨种传播、人际传播潜力，被世界卫生组织列为“重点疾病”和“优先病原体”，但临床长期缺乏特异性治疗药物。病毒RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）是复制核心靶点，针对该靶点开展小分子药物研发，是破解尼帕病毒防控难题的关键方向。

ERDRP-0519对麻疹病毒属聚合酶的结合亲和力高于尼帕病毒聚合酶；G671通过协同占据“活性位点+RNA通道”，额外形成跨结构域相互作用，提升抗尼帕病毒活性

研究团队率先发现，麻疹病毒聚合酶抑制剂ERDRP-0519对尼帕病毒存在交叉抑制活性，但抗尼帕病毒效力远低于麻疹病毒。冷冻电镜结构解析证实，该小分子结合于病毒RdRp手掌结构域的保守口袋，通过占据活性中心阻断RNA模板与核苷酸结合，从而抑制病毒RNA合成；而种属间活性差异的核心原因在于，ERDRP-0519结合尼帕病毒聚合酶时，需诱导结合口袋发生更大构象变化，伴随更高能量代价，导致结合亲和力显著下降。这一机制的阐明，为后续药物优化划定了精准靶点。

（A）ERDRP-0519与NiV聚合酶复合物结构；（B）“活性位点+RNA通道”协同占据策略优化ERDRP-0519

在明确结构机制的基础上，山东大学药学院药物化学团队承担起富有挑战性的分子迭代优化工作。团队立足药物化学核心理论与长期抗病毒药物研发经验，历经多轮结构修饰、活性验证等反复探索，突破传统优化思路局限：依托ERDRP-0519结合位点邻近RNA延伸通道的结构特征，创新提出“活性位点 + RNA 通道”协同占据的设计理念，精准锁定朝向motif F的S5片段为核心修饰位点，通过引入延伸基团介导跨结构域相互作用，弥补原始分子与尼帕病毒聚合酶结合的构象缺陷。

这一过程并非简单化学修饰，而是基于结构的理性设计、多维度构效关系分析、反复试错与迭代优化的过程。药物化学团队在本研究中的工作贯穿靶标结合机制解析、先导化合物结构优化、候选分子创制全链条，以精准分子设计弥补结构生物学发现的活性缺陷，用化学手段解决病毒种属差异难题，是整个研究从“机制发现”走向“候选药物”的不可或缺环节。

本研究得到中药功效成分发掘与利用全国重点实验室、山东大学药学院抗病毒及重大慢性疾病药物研发团队的平台支持。