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基础医学院高成江教授团队在抗病毒天然免疫调控机制方面取得新进展
2021-05-31 13:43 刘冰玉 秦菲    (点击量:)

近日,基础医学院高成江教授团队在Advanced Science杂志(中科院一区,IF:15.84)在线发表以“Methyltransferase-Like Protein 14 Attenuates Mitochondrial Antiviral Signaling Protein Expression to Negatively Regulate Antiviral Immunity via N6-methyladenosine Modification”为题的研究论文。博士研究生秦菲为论文的第一作者,山东大学高成江教授和助理研究员刘冰玉为论文的共同通讯作者,山东大学为论文的独立第一和通讯作者单位。

机体感染病毒后,天然免疫细胞中的RIG-I和MDA5受体识别释放到细胞浆中的病毒RNA,并将感染信号传递给关键接头分子MAVS, MAVS激活后在线粒体膜上迅速形成大的聚集体,进而激活下游分子TBK1及IRF3,启动I型干扰素的产生和抗病毒免疫反应。其中MAVS作为此信号通路中的关键接头分子,其活化的调节机制研究一直是天然免疫研究中的热点。本课题组之前的研究发现,E3泛素连接酶TRIM31对MAVS蛋白进行了K63位泛素化修饰,通过改变MAVS蛋白质翻译后修饰促进其朊蛋白样聚合体的形成和活化(Nature Immunology,2017),随后发现去泛素化酶可以不依赖其酶活性招募TRIM31到线粒体调控MAVS的泛素化修饰和聚集活化(Nature Communications,2021)。然而,除了翻译后水平的调控,MAVS在转录水平或转录后水平的调控机制还很不完善。

m6A(N6-Methyladenosine)修饰是哺乳动物最常见的mRNA修饰形式,m6A修饰可以导致mRNA的剪切、稳定性、运输与翻译起始等发生变化,调节包括新陈代谢、肿瘤进展、生物节律、DNA损伤反应等多个生命活动。高成江教授团队近日发表在Advanced Science杂志上的文章显示,m6A甲基转移酶的关键组分METTL14可调节 MAVS的mRNA稳定性,进而负向调控I型干扰素的产生及机体天然免疫抗病毒反应。与野生型小鼠相比,METTL14基因缺失小鼠具有更强的抵抗RNA病毒感染的能力。进一步的机制研究发现,MTTL14促进了MAVS mRNA上CDS区131, 246, 518位点的m6A修饰,进而降低MAVS mRNA稳定性及MAVS蛋白的产生,抑制了抗病毒天然免疫应答。该研究揭示了一种通过m6A修饰调控MAVS转录本稳定性的新机制,进一步完善了抗病毒天然免疫信号转导的调控机制。

高成江教授团队长期致力于天然免疫信号转导的调控机制研究,系统探索抗病毒天然免疫信号转导以及炎症反应的调控机制,相关研究成果相继发表在Nature Immunology, Advanced Science,Journal of Experimental Medicine, Nature Communication,Cell Death & Differentiation,PLOS Pathology,Journal of Immunology等国际权威杂志上。上述研究得到山东大学攀登计划创新群体项目、国家自然科学基金重点项目、全国博士后创新人才计划等项目资助。

文章链接https://doi.org/10.1002/advs.202100606

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